没有应召，直到汉灵帝以公车征辟皇甫嵩为侍郎，这才迁任北地太守。
公元184年，因为叛徒唐周的告密，张角星夜传檄四方，发动起义，史称“黄巾之乱”，黄巾义军所到之处，燔烧官府，劫略乡邑，一时之间州郡失守，长吏逃亡，天下响应，京师为之震动。
东汉朝廷惶恐不安，马上采取镇压措施，首先，汉灵帝命令各州郡在雒阳外围的八个关隘——函谷、太谷、广成、伊阙、轘辕、旋门、孟津、小平津设置都尉，布防护卫；接着，便任命何进为大将军，率左、右羽林军屯驻都亭；朝廷还采纳了皇甫嵩和中常侍吕强的建议，解除党禁，赦免天下党人，拿出宫中藏钱和西园厩马赐给将士；另外，汉灵帝起用卢植为北中郎将，皇甫嵩为左中郎将、朱儁为右中郎将，各持节，调发全国精兵分击黄巾义军。
皇甫嵩与朱儁调发五校三河骑兵，同时招募精壮之士，共计四万多人，皇甫嵩率领其中一部，共同镇压起义军。
因为朱儁先与黄巾军波才部作战失败，皇甫嵩只能退守长社，波才率大兵包围城，当时，城中兵少，众寡悬殊，军中震恐，所以皇甫嵩亲自出马安慰部下，并且认为“用兵有奇变，而不在兵数量多少。现在贼人依草结营，容易因风起火。如果乘黑夜放火焚烧，他们一定惊恐散乱，我出兵攻击，四面合围，田单守即墨用火牛攻燕而获胜的功劳就可以实现。”
天遂人愿，当晚大风骤起，皇甫嵩便命令将士扎好火把登上城墙，先派精锐潜出围外，纵火大呼，然后城上点燃火把，与之呼应，因此皇甫嵩借此声势，鸣鼓冲出，而黄巾义军缺乏战斗经验，惊慌散乱，被迫后撤，这时时任骑都尉的曹操也奉命赶来，于是皇甫嵩、曹操、朱儁合兵，乘胜追击，黄巾义军顽强抵抗，数万人战死，皇甫嵩则被封为都乡侯。
接着，皇甫嵩又和朱儁一起乘胜镇压了汝南、陈国地区的黄巾军，并追击波才、进攻彭脱，连连取胜，平定了三郡之地。
八月，皇甫嵩在苍亭击败黄巾卜已部，擒获卜已，屠杀七千多人，这时的张角占据广宗，控制河北腹地，卢植为宦官所诬而被召回，继任的董卓又被张角击败，于是朝廷下诏命皇甫嵩率兵进击，就在这紧要关头，张角突然病死，张梁担起守卫广宗的重任，皇甫嵩攻城是因张梁集中了精锐部队，所以未能得逞，便闭营休兵，以观其变，等到张梁被迷惑，放松了警惕。皇甫嵩立即乘夜调兵，鸡鸣时分冲入其阵，黄巾军仓促应战，张梁战死，阵亡三万多人，但是投河而死的有五万多人，而皇甫嵩
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